โดยทวไปในการใหยาตานมะเรงเพอทำการรกษาโรคมะเรงโดยตรงหรอรวมกบกระบวนการรกษาอนๆพบวา เมอผปวยไดรบยาตานมะเรงเขาสรางกาย ยาตานมะเรงดงกลาวจะออกฤทธสงผลกระทบตอทงเซลลมะเรงและเซลลปกตโดยเฉพาะเซลลทอยในกระบวนการเจรญเตบโต จะไมสามารถเจรญเตบโตแบงตวไดอยางปกต สงผลใหเกดเปนอาการขางเคยงทไมพงประสงคจากการใชยาตานมะเรงดงกลาว เชน ภาวะแผลในเยอบชองปาก เมดเลอดแดงถกทำลาย ภมคมกนลดลง เปนตน 1 ,2 ดงนนรปแบบของการรกษาโรคมะเรงดวยการใหยาตานมะเรงในอดมคต คอ การรกษาจำเพาะไปทเซลลมะเรงโดยไมทำอนตรายตอเซลลปกตรอบขาง สงผลใหไมเกดเปนอาการขางเคยงทไมพงประสงคตอผปวยทไดรบยาดงทไดกลาวมา ดวยเหตนนกวจยจงไดพยายามวจยเพอคนหาตวยาตานมะเรงชนดใหมๆ ทมประสทธภาพดขนในขณะทไมสงผลกระทบตอเซลลปกต และหนงในกลไกการกำจดเซลลมะเรงแบบจำเพาะทสงผลตอเซลลปกตนอย คอ การใหยากลมทมผลตอตวรบของเซลลชนด TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor ซงเปนตวรบทพบไดมากอยบนผวของเซลลมะเรงสวนใหญ แตพบไดนอยบนผวของเซลลปกตทวไป 3 การใหยาตานมะเรงชนดทเขาจบจำเพาะกบตวรบ TRAIL receptor ทเรยกวา TRAIL receptor agonists (TRAs) ตวยาจะไปเขาจบกบตวรบTRAIL receptor ดงกลาวแลวกระตนใหเซลลมะเรงนนเกดการตายดวยกระบวนการอะพอพโทสสผานวถภายนอกเซลล (extrinsic apoptosis pathway) ในขณะทเซลลปกตจะไดรบผลนอยจนไมแสดงถงความเปนพษตอเซลลปกตแตอยางใด 4 ดวยศกยภาพในการรกษาโรคมะเรงดงทกลาวมาการใชยาตานมะเรงชนด TRAsจงมความนาสนใจและมการศกษาอยางตอเนองในระดบหองปฏบตการและถกนำมาใชในงานวจยระดบคลนกดวย TRAIL receptor หรอทเรยกอกอยางวา death receptor หมายถงตวรบทอยบนผวของเซลลทสามารถสงผลตอกระบวนการสอสญญาณภายหลงการเขาจบกบโปรตนTRAIL แลวทำใหเกดการชกนำใหเซลลเขาสกระบวนการตายแบบอะพอพโทสสจงไมกอใหเกดภาวะอกเสบหรอเกดความเสยหายตอเนอเยอ 5 ทำใหมความเหมาะสมทนำมาใชเปนเปาหมายในการตานการเจรญของเซลลมะเรง ตวรบ TRAIL receptor จดอยในกลมของตวรบTNF-receptor superfamily มอย 4 ชนด ไดแก death receptor 4 (DR4; TRAILR-1), Death receptor 5 (DR5; TRAILR-2), TRAIL decoy receptor 1 (DcR1; TRAILR-3) และ TRAIL decoy receptor 2 (DcR2; TRAILR-4) 4 โดยตวรบทมบทบาทในการควบคมกระบวนการสอสญญาณชกนำการตายแบบอะพอพโทสส มเฉพาะตวรบชนด DR4 และ DR5 เทานน เนองจากตวรบทงสองมความแตกตางในการแสดงออกระหวางเซลลปกตและเซลลมะเรง ในขณะท DcR1 และ DcR2 ไมมความแตกตางในการแสดง ออก 3 นอกจากนยงมงานวจยทแสดงใหเหนวา DcR1 และ DcR2 ไมมบทบาทตอกระบวนการอะพอพโทสสแตอยางใด 6 ,7 ดวยเหตนการรกษาโรคมะเรงดวยยาตานมะเรงชนด TRAs จงมเปาหมายอยทการเขาจบกบตวรบชนดDR4 และ DR5เพอกระตนใหเซลลมะเรงเกดการตาย ปจจบนยาตานมะเรงชนด TRAs ดงกลาวทมการทดสอบหรอใชกนในระดบคลนกสำหรบผปวยมะเรง เชน Mapatumumab 8 ทมความจำเพาะตอตวรบ DR4 หรอ Lexatumumab 8 , Conatumumab 9 , Tigatuzumab 10,11 ทมความจำเพาะตอตวรบ DR5 เปนตน ยาตานมะเรงชนด TRAs มกลไกการกระตนใหเซลลมะเรงเกดการตายแบบอะพอพโทสสภายหลงจากการเขาจบกบตวรบ DR4 หรอ DR5 โดยไปสงสญญาณใหเกดการรวมตวของโปรตน Fas-associated protein with death domain (FADD) และโปรเอนไซมcaspase8 เกดเปนกลมของโปรตนทเรยกวา death-inducing signaling complex (DISC) ขน จากนนโปรเอนไซม caspase8 จะถกกระตนใหกลายเปนเอนไซม caspase8 ทอยในรปททำงานได เอนไซม caspase8 จะมบทบาทเรมตนในการกระตนกลไกการตายแบบอะพอพโทสสโดยจะไปกระตนการทำงานของเอนไซม caspase อนๆ เปนลำดบขน จนกระทงเอนไซม caspase3, caspase6 และ caspase7 ถกกระตนใหอยในรปททำงานได เซลลมะเรงจะเรมเขาสกระบวนการตายแบบอะพอพโทสส 12 ดงแสดงในรปท 1 แมวาในปจจบนยาตานมะเรงชนด TRAs จะแสดงความสามารถในการตานการเจรญของเซลลมะเรงไดหลายชนด แตพบวามเซลลมะเรงบางชนดมคณสมบตทดอตอยาตานมะเรงชนดน โดยงานวจยไดแสดงใหเหนถงสาเหตทเซลลมะเรงเหลานนมคณสมบตทดอตอยาตานมะเรงชนด TRAs ไดนนอาจเนองจากเซลลมะเรงดงกลาวมการแสดงออกของตวรบ DR4/DR5 ทผดปกตไป ซงอาจเกดขนจากมการแสดงออกของ DR4/DR5 อยในระดบตำกวาเซลลมะเรงชนดอน หรอเกดการกลายพนธของยน DR4/DR5ทำใหตวรบผดปกตไปไมสามารถทำงานได จงทำใหมการกระตนสญญาณการตายแบบอะพอพโทสสไดนอย หรอสาเหตอกประการหนงคอเซลลมะเรงเหลานนมการแสดงออกของตวยบยงcellular FLICE-like inhibitory protein (cFILP) ในระดบทสงกวาเซลลมะเรงชนดอน ซงตวยบยง cFLIP มคณสมบตตานการเกดกระบวนการอะพอพโทสส (antiapoptosis) โดยแยงเขาจบกบโปรตน FADD แขงกบโปรเอนไซม caspase8 ทเกดการรวมตวกนจากการทำงานของ DR4/DR5 ใหกลายเปน apoptosis inhibitory complex (AIC) ทำใหเกดการยบยงไมใหมการรวมตวเปนกลมโปรตนDISCขนสงผลใหเกดการยบยงการทำงานของโปรเอนไซมcaspase8 ทำใหการกระตนการทำงานของเอนไซม caspase ทเปนลำดบขนถกยบยงไป เปนผลใหเซลลมะเรงเหลานไมสามารถเรมเขาสกระบวนการตายแบบอะพอพโทสสได 4,13 ดงแสดงในรปท 1 แมวากลไกการชกนำใหเซลลมะเรงเกดการตายโดยการใชยาตานมะเรงชนด TRAs เปนทยอมรบกนวามความปลอดภยตอเซลลปกต ลดผลขางเคยงทไมพงประสงค อกทงยงใหผลการตานการเจรญของเซลลมะเรงไดเปนอยางด แตดวยขอจำกดในการใชยาตานมะเรงชนด TRAs กบกลมเซลลมะเรงทดอตอ TRAs ดงทกลาวมา นกวจยจงไดมแนวทางการรกษาโรคมะเรงชนดทดอตอยาตานมะเรงชนด TRAs ดงกลาว โดยการวางแผนการใหยาตานมะเรงชนด TRAs รวมกบการใหยาชนดอนทสามารถเสรมฤทธกระตนใหเซลลมะเรงกลมดงกลาวกลบมาตอบสนองตอยาตานมะเรงชนด TRAs ได 14 ปจจบนนกวจยไดคนพบตวยาหลายชนดทออกฤทธเสรมการทำงานของยาตานมะเรงชนด TRAs ทำใหประสบผลสำเรจในการตานการเจรญของเซลลมะเรงกลมดงกลาว และตวยาสวนใหญทสามารถออกฤทธชวยเสรมการทำงานดงกลาวสามารถสกดไดจากพชสมนไพรหลายชนดในรปของสารประกอบขนาดเลก ซงสามารถออกฤทธตานการดอตอยาตานมะเรงชนด TRAs ของเซลลมะเรงกลมนไดสองลกษณะ ไดแก ตวยาออกฤทธเพมการแสดงออกของ DR4/DR5ในเซลลมะเรงกลมทดอตอยาตานมะเรงชนด TRAs หรออกลกษณะหนง ตวยาจะลดการแสดงออกของตวยบยง cFILP หรอตวยาอาจออกฤทธเกดการทำงานทงสองลกษณะ เพอชวยใหเซลลมะเรงกลมทดอตอยาตานมะเรงชนด TRAs กลบมามความไวในการตอบสนองตอยาตานมะเรงชนด TRAs เหมอนเซลลมะเรงทวไป ทำใหสามารถตานการเจรญของเซลลมะเรงดวยยาตานมะเรงชนด TRIAL receptor agonist 4,14 จากทไดกลาวมาขางตน การใหยารวมในการรกษาเพอเพมความไวของยาตานมะเรงชนด TRAsในการชกนำใหเซลลมะเรงเกดการตายแบบอะพอพโทสสจะมการออกฤทธของยารวมดงกลาวไดสองวถ โดยวถแรก ตวยาดงกลาวจะไปออกฤทธกระตนใหมการแสดงออกของ DR4/DR5 ทผวของเยอหมเซลลมะเรงมากขน ทำใหเซลลมะเรงมตวรบ TRAs เพมขน สงผลใหเกดการสรางสญญาณกระตนการตายแบบอะพอพโทสสไดมากกวาการใหเพยง TRAs เพยงอยางเดยว ในปจจบนยาเคมหรอสารสกดจากพชธรรมชาตหลายชนดสามารถออกฤทธดงกลาวได เชน Etoposide 15 , Bortezomib 16 , Tunicamycin 17 , Inostamycin 18 ,สารสกดCryptotanshinone จากพชสายพนธ Salvia miltiorrhiza (ตนตงเซยม) 19 ,สารสกด Isoobtusilactone A จากพชสายพนธ Cinnamomumkotoense (ตนอบเชย) 20 เปนตน มรายงานถงความสามารถในการกระตนใหเซลลมะเรงมการแสดงออกของตวรบ DR4/DR5 เพมมากขน สงผลใหเซลลมะเรงทไดรบยารวมหรอสารสกดดงกลาวมความไวในการตอบสนองตอยา TRAs สงขนในการตานการเจรญเตบโตของเซลลมะเรง สวนการออกฤทธของยารวมอกวถหนง คอ ตวยาจะไปออกฤทธลดการแสดงออกของตวยบยง cFILP ในเซลลมะเรงลง ทำใหเซลลมะเรงทไดรบยาตานมะเรงชนด TRAs สามารถกระตนในขนตอนของการเกดการรวมตวของกลมโปรตนเปน DISC ไดเพมขน สงผลใหมการกระตนการทำงานของ caspase8 เปนปกต และทำใหเกดการกระตนการตายแบบอะพอพโทสสในทสด ในปจจบนยาเคมหรอสารสกดจากพชธรรมชาตทออกฤทธดงกลาวได เชน Icaritin 21 สารสกด Kurarinone จากพชสายพนธ Sophoraflavescens (ตนขเซง) 22 สารสกด Withanolide E จากพชสายพนธ Physalisperuviana (ตนโทงเทงฝรง) 23 เปนตน นอกจากน ยงมรายงานถงยาเคมหรอสารสกดจากพชธรรมชาตบางตวทสามารถออกฤทธไดทงสองวถเพอเพมความไวในการตอบสนองตอยาตานมะเรงชนด TRAs ในการชกนำใหเกดการตายแบบอะพอพโทสสในเซลลมะเรงเมอใหรวมกบยา TRAsไดแก Indomethacin 24 สารสกด Goniothalamin จากพชสายพนธ Goniothalamusma -crophyllus (ตนราชครดำ) 25 สารสกด Gingerol จากพชสายพนธ Zingiberofficinale Roscoe (ตนขง) 26 โดยสรปจากทกลาวมา บทความนแสดงใหเหนถงบทบาทและศกยภาพของการใชยาตานมะเรงชนด TRAs ในการรกษาโรคมะเรง เพอลดอาการขางเคยงทไมพงประสงคอนเนองมาจากผลความเปนพษของยาตานมะเรงชนดอนๆ ทมผลตอเซลลปกตดวย แนวทางการรกษาโรคมะเรงโดยการใชยาตานมะเรงชนด TRAs จะสงผลตอเซลลปกตนอย จงเปนแนวทางการรกษาโรคมะเรงดวยการใหยาตานมะเรงทมศกยภาพแนวทางหนง แตอยางไรกดการใชยาตานมะเรงชนด TRAs ยงคงมขอจำกดอยในกลมโรคมะเรงทดอตอยา TRAs ดงนนการรกษาโรคมะเรงกลมดงกลาวดวยการใหยา TRAs รวมกบยารวมทสามารถเพมความไวในการตอบสนองตอยา TRAs ของเซลลมะเรงกลมดงกลาวจงเปนยทธศาสตรทสามารถเพมศกยภาพของการรกษาโรคมะเรงดวยยาตานมะเรงชนด TRAs ได ดวยเหตนงานวจยเพอคนหาตวยาตานมะเรงชนด TRAs ทมประสทธภาพสงขน หรอคนหายารวมทออกฤทธเสรมการทำงานของยา TRAs ชนดใหมๆ เพอใชในโรคมะเรงกลมทดอตอยา TRAs จงยงคงมการดำเนนการพฒนาอยางตอเนองเพอนำไปประยกตใชในระดบคลนกตอไป โดยมงหวงทจะใหเกดผลการรกษาโรคมะเรงทมความเหมาะสม มประสทธภาพในการตานการเจรญของเซลลมะเรงไดสง อกทงชวยทลดอาการขางเคยงทไมพงประสงคจากการใชยาตานมะเรงแบบเดม ทำใหผปวยมะเรงทตองรกษาดวยยาตานมะเรงมคณภาพชวตทดขน